Laurent Descarries

La dépression est une des maladies des temps modernes les plus répandues. Affectant de 17 à 20 % de la population mondiale, elle est la deuxième cause d'absentéisme au travail dans les pays industrialisés. Malgré l'existence de nombreux antidépresseurs, tous plus spécialisés les uns que les autres, ces médicaments prennent plusieurs semaines à faire effet et se révèlent inefficaces chez près de la moitié des personnes dépressives.

Les travaux poursuivis depuis plusieurs années par Laurent Descarries sur la sérotonine (un neurotransmetteur) permettent maintenant de mieux comprendre l'effet à retardement des antidépresseurs et pourquoi ils n'agissent pas chez tous les patients. Ils ouvrent également la voie à un procédé d'observation du mécanisme biologique à l'origine du phénomène.

«Jusqu'ici, le seul moyen d'évaluer l'effet d'un antidépresseur était de demander au patient s'il allait mieux, indique le chercheur. L'application clinique de nos découvertes devrait permettre d'observer, grâce à l'imagerie cérébrale, l'état des récepteurs de la sérotonine et de déterminer si le patient sera sensible ou non aux antidépresseurs.»

Mustapha Riad

Internalisation des autorécepteurs

Il est connu que la sérotonine cérébrale joue un rôle déterminant dans les processus neurologiques responsables de la dépression. Plusieurs études sur le sujet ont montré que les antidépresseurs agissent en augmentant le taux de sérotonine et conséquemment sa neurotransmission cérébrale, qui s'avère trop faible chez les gens dépressifs.

Le processus d'action est complexe. D'une part, les antidépresseurs bloquent la pompe membranaire située sur les neurones à sérotonine et qui recapte normalement une grande partie du neurotransmetteur. Le blocage de la recaptation entraine ainsi une hausse du taux de la sérotonine en circulation. Mais en réaction à cette augmentation, des autorécepteurs présents sur le neurone sont activés et ceci a pour effet négatif, au début du traitement, d'inhiber la décharge de sérotonine.

Un troisième phénomène se produit par la suite. À force d'être stimulés par les antidépresseurs, les autorécepteurs en viennent à perdre leur sensibilité et les neurones à sérotonine recouvrent leur taux normal de décharge et de libération. «La désensibilisation des autorécepteurs de sérotonine est donc essentielle à l'action des antidépresseurs», précise Laurent Descarries.

Les travaux qu'il a menés avec son attaché de recherche Mustapha Riad ont permis de comprendre le mécanisme cellulaire de cette désensibilisation. «La désensibilisation est due à l'internalisation des autorécepteurs, c'est-à-dire à leur déplacement de la surface membranaire vers l'intérieur des cellules», explique Mustapha Riad.

Des observations en microscopie électronique ont montré qu'une seule dose d'un antidépresseur de type Prozac provoque l'internalisation de 30 à 40 % des autorécepteurs des corps cellulaires et des dendrites des neurones à sérotonine. Le phénomène peut prendre plusieurs semaines et c'est ce qui explique la lenteur des antidépresseurs à faire effet. Si le phénomène ne se produit pas, l'antidépresseur sera inefficace.

L'impact de la découverte

Cette découverte n'est pas passée inaperçue dans les milieux de la recherche. Le professeur Luc Zimmer, de l'Université Claude Bernard Lyon I, l'a mise à profit en collaboration avec le laboratoire du professeur Descarries. À l'aide d'un ligand radioactif spécifique de l'autorécepteur de sérotonine, l'équipe de Luc Zimmer a pu observer in vivo chez des rats traités aux antidépresseurs une forte diminution de la fixation du ligand dans la région cérébrale où les récepteurs s'internalisent.

Laurent Descarries ne cache pas son enthousiasme devant les perspectives qu'ouvrent ces résultats. «Cela signifie qu'un examen d'imagerie cérébrale fait avant et après la prise d'un antidépresseur permettrait d'observer chez l'être humain le déclenchement du mécanisme neurobiologique qui conditionne l'efficacité du traitement, affirme-t-il. On imagine déjà le potentiel d'une telle avancée méthodologique pour le suivi thérapeutique en clinique et pour l'évaluation, en laboratoire, de nouveaux médicaments ou autres traitements contre la dépression.»

Ces résultats, qualifiés de remarquables, ont été publiés dans le Journal of Neuroscience du 9 juin dernier et soulignés par l'éditeur dans sa rubrique «This week in the Journal».

Neurologue de formation et professeur aux départements de physiologie ainsi que de pathologie et biologie cellulaire, Laurent Descarries se réjouit du fait que 35 ans de recherches fondamentales en neurobiologie cellulaire, essentiellement descriptives à l'origine, conduisent ainsi à l'élucidation d'un mécanisme cellulaire dont dépendent l'humeur et le comportement humains. «On n'insistera jamais assez sur l'importance de la recherche scientifique fondamentale, même aux fins d'applications cliniques», souligne-t-il.

Daniel Baril