Découverte de trois gènes de prédisposition à la maladie de Crohn

Les découvertes du Dr John Rioux ouvrent de nouvelles pistes en pharmacothérapie

John Rioux Photo: Julie Dessureault.

Un pas important vient d’être franchi dans la lutte contre la maladie de Crohn, cette terrible affection intestinale inflammatoire qui, avec la colite, touche près de 170 000 Canadiens. Un consortium de 25 chercheurs canadiens et américains, dirigé par le Dr John Rioux, de la Faculté de médecine, vient en effet de mettre au jour trois gènes prédisposant à la maladie de Crohn. Les résultats de ces travaux, effectués dans six centres de recherche au Canada et aux États-Unis, seront publiés dans le numéro de mai de Nature Genetics et sont déjà accessibles dans l’édition en ligne de la revue.

Meilleure connaissance des mécanismes en cause
Les travaux qui ont conduit à la découverte des gènes en question – soit les gènes PHOX2B, NCF4 et ATG16L1 – ont nécessité l’analyse de 300 000 variantes génétiques. «Ces 300 000 variantes, sur 10 millions repérées dans le génome humain, sont connues pour être de bons marqueurs de l’ensemble du génome par la quantité de l’information qu’elles livrent», précise le chercheur.

Il attribue par ailleurs une partie du succès obtenu à une technologie de pointe qui a permis d’analyser autant de données simultanément, et ce,  sur 1000 patients et 1000 sujets témoins. Les résultats ont par la suite fait l’objet d’une confirmation auprès de 4000 autres personnes.

Aux trois gènes détectés s’en ajoute un quatrième – le gène IL23R –, que d’autres travaux récents du Dr Rioux ont révélé. La méthode utilisée par son équipe a en outre permis de confirmer qu’un premier gène connu comme étant un facteur de risque – le gène CARD15 – est bel et bien lié à la maladie de Crohn. L’équipe a également désigné deux régions du génome où sont situés d’autres facteurs de risque mais sans avoir pu cerner de gènes précis.

Selon le professeur Rioux, ces découvertes mettent en évidence de nombreux mécanismes biologiques dont on ignorait auparavant l’incidence dans la maladie de Crohn. «Par exemple, l’identification du gène PHOX2B peut signifier que les cellules neuroendocrines de l’épithélium intestinal jouent un rôle dans cette affection, explique-t-il. L’identification du gène NCF4 indique pour sa part que la production de protéines intervenant dans la réponse immunitaire antimicrobienne par la production d’oxygène réactif peut entrainer un risque de souffrir de la maladie de Crohn.»

Quant à l’association de l’affection avec le gène ATG16L1, elle apporte des données additionnelles sur le fait que la réaction d’une personne aux microbes influence sa prédisposition à la maladie de Crohn. Ce gène exerce une action essentielle dans le processus de l’autophagie, par lequel une cellule détruit ses composantes usées et élimine certaines bactéries pathogènes. Les chercheurs croient que la variation génétique en cause modifie ce processus, ce qui se traduit par une persistance accrue de composantes cellulaires et bactériennes qui auraient dû être détruites.

Les chercheurs s’attendent à ce que leurs découvertes permettent de mieux comprendre la maladie sur le plan biologique et conduisent à déterminer de nouvelles cibles pour la mise au point de meilleures pharmacothérapies.

En plus des affections s’attaquant à la flore intestinale et à l’autophagie, le tabagisme serait un facteur augmentant le risque d’être atteint de la maladie de Crohn.

Le Dr Rioux est titulaire de la Chaire de recherche du Canada en génétique et en médecine génomique de l’inflammation et directeur du Laboratoire de génétique et médecine génomique de l’inflammation à l’Institut de cardiologie de Montréal. Il est également chercheur associé au Broad Institute du Massachusetts Institute of Technology, à Harvard.

Daniel Baril